替爾泊肽的合成主要采用 固相合成（SPPS） 與 液相合成（LPPS） 結(jié)合的策略，兼顧效率與純度。

替爾泊肽化學(xué)結(jié)構(gòu)式

基本信息

中文名稱：替爾泊肽

英文名稱：Tirzepatide

公司編號(hào)：GT-L007

CAS號(hào)：2023788-19-2

序列：H-Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamma-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2

分子式：C225H348N48O68

分子量：4813.45

替爾泊肽COA

一、合成方法

替爾泊肽的合成主要采用 固相合成（SPPS） 與 液相合成（LPPS） 結(jié)合的策略，兼顧效率與純度。

固相/液相聯(lián)合合成法

禮來公司：禮來開發(fā)的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體的雙重激動(dòng)劑替爾泊肽，就是通過固相合成法合成多個(gè)短肽片段（AA1-14、AA15-21、AA22-29和AA30-39片段），如下圖1所示。再通過液相合成方法將上述四個(gè)片段結(jié)合得到最終產(chǎn)物。而合成這些短肽片段的固相合成過程中，并非是一個(gè)一個(gè)氨基酸偶聯(lián)完成，而是通過帶有Fmoc或Boc保護(hù)的二肽或四肽進(jìn)行偶聯(lián)得到多個(gè)長片段。這樣做可以減少氨基酸的使用量，同時(shí)減少雜質(zhì)的生成，提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。

替爾泊肽合成工藝路線

采用全保護(hù)肽段的分段合成策略，先固相合成全保護(hù)肽段（如1-17和18-39），再通過液相脫保護(hù)與偶聯(lián)，顯著縮短合成周期并提升收率。

固相合成法

使用 Rink酰胺樹脂作為固相載體，逐步偶聯(lián)氨基酸。例如，首先固定Fmoc-Ser(tBu)-OH，依次脫保護(hù)（哌啶/DMF）和偶聯(lián)（HOBt/DIC活化羧基），直至完成目標(biāo)序列。

固相合成法案例：合成結(jié)束后，用三氟乙酸（TFA）裂解樹脂并去除側(cè)鏈保護(hù)基，獲得粗肽。

片段縮合與天然化學(xué)連接：針對(duì)長肽鏈，可采用預(yù)先合成的短肽片段進(jìn)行液相偶聯(lián)，例如通過硫酯鍵連接片段（如NCL技術(shù)）。

二、關(guān)鍵合成步驟

1、氨基酸活化與偶聯(lián)

使用 HOBt、HATU、DIC 等活化試劑活化羧基，與游離氨基縮合形成肽鍵。例如，F(xiàn)moc-Lys(aeea-aeea-γGlu(α-OtBu)-eicosanedioic tBu ester)-OH等復(fù)雜氨基酸需分步活化。

控制反應(yīng)條件（溫度、pH、時(shí)間）以減少消旋化和副反應(yīng)7。

2、保護(hù)基策略

Fmoc/tBu策略：氨基用Fmoc保護(hù)，側(cè)鏈（如Ser、Thr的羥基）用叔丁基（tBu）保護(hù)7。

Boc/Bzl策略：適用于特定氨基酸的側(cè)鏈保護(hù)。

3、裂解與粗肽制備

裂解液通常為含TFA的DCM溶液（20% TFE），裂解后通過乙醚沉淀初步純化。

長期大量供應(yīng)各種多肽固相合成樹脂：如2-CTC樹脂，wang樹脂，Rink 酰胺樹脂 AM(氨甲基樹脂），Sieber 樹脂等，同時(shí)供應(yīng)各種多肽、重組蛋白、抗體純化填料，純化工藝開發(fā)。聯(lián)系：15771973009（微信同）。

三、純化工藝優(yōu)化

替爾泊肽合成中雜質(zhì)控制是難點(diǎn)，需結(jié)合先進(jìn)純化技術(shù)：

功能化硅膠分離柱：采用 3-氯丙基三乙氧基硅烷和二聚氨基氰/乙酰唑胺改性硅膠，增強(qiáng)對(duì)目標(biāo)肽的吸附選擇性，提高分離效率。

結(jié)合改性硅藻土（乙酰丙酸處理）進(jìn)一步去除疏水性雜質(zhì)。色譜純化 反相高效液相色譜（RP-HPLC，C18及C8柱）及單分散聚合物反向填料Seplife RP LXMS 15(300)用于終產(chǎn)物的精細(xì)純化，確保純度>98%。

四、合成工藝的優(yōu)化方向

片段設(shè)計(jì)與連接效率：優(yōu)化固相合成的片段長度（如1-17和18-39）及偶聯(lián)條件，減少副反應(yīng)。生物合成技術(shù)：利用基因工程菌株表達(dá)替爾泊肽，結(jié)合化學(xué)合成后修飾，降低成本。分離技術(shù)升級(jí)：引入納濾、超濾等技術(shù)簡化后處理流程，提升產(chǎn)能。

五、產(chǎn)能

固拓生物：通過固相合成法實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，工廠正在建設(shè)中，預(yù)計(jì)2026年產(chǎn)量可達(dá)2500kg以上。

六、挑戰(zhàn)與前景雜質(zhì)控制：固液混合法中雜質(zhì)（如缺失肽、氧化產(chǎn)物）難以完全去除，需持續(xù)改進(jìn)純化工藝。市場競爭：禮來的替爾泊肽因化學(xué)合成路徑靈活、產(chǎn)能充足，價(jià)格較司美格魯肽低20%，對(duì)國內(nèi)GLP-1類藥物企業(yè)構(gòu)成壓力。適應(yīng)癥拓展：替爾泊肽已獲批治療阻塞性睡眠呼吸暫停，未來或擴(kuò)展至心衰等領(lǐng)域，推動(dòng)合成工藝的進(jìn)一步優(yōu)化。

總結(jié)

替爾泊肽的合成工藝以固液聯(lián)合法為核心，結(jié)合高效活化試劑和功能化純化技術(shù)，平衡了成本與純度。未來，通過生物合成與化學(xué)合成的融合、新型分離材料的開發(fā)，其工藝效率和產(chǎn)物質(zhì)量有望進(jìn)一步提升，支撐其在全球糖尿病和肥胖治療市場的持續(xù)擴(kuò)張。