基本概述

醋酸西曲瑞克是合成十肽。肽鏈的主鏈依次由十個氨基酸殘基連接而成，形成特定的線性結構基礎。從結構細節(jié)來看，N端的乙酰基裝飾增加了多肽的穩(wěn)定性，降低了N端被酶解的可能性。

作用機理

作為促性腺激素，醋酸西曲瑞克釋放激素（GnRH）拮抗劑的作用。GnRH 通常與垂體細胞膜上的特異性受體結合，刺激垂體前葉促性腺激素細胞合成，釋放黃體生成素（LH）還有卵泡刺激素（FSH）。與GnRH相比，醋酸西曲瑞克可以垂體細胞膜上GnRH的競爭性結合受體。因為它的結構和GnRH 相似，但是有關鍵氨基酸的替換，使得它不能像GnRH那樣與受體結合。通過這種方式激活受體下游的信號通道，從而阻斷GnRH 信號轉(zhuǎn)導正常。具體而言，GnRH是通過占用受體來阻止的。誘導的 LH 和 FSH 釋放，進而調(diào)節(jié)體內(nèi)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)。

基本信息

中文名：醋酸西曲瑞克

英文名稱：Cetrorelix Acetate

公司編號：GT-B018

CAS號：130143-01-0/120287-85-6

序列：Ac-3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe-3(3-pyridyl)-D-Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2

分子式：C70H92ClN17O14

分子量：1431.06

醋酸西曲瑞克HPLC圖圖

合成方法

方法一：該方法產(chǎn)品純度高，生產(chǎn)效率高，不需要氨基樹脂，適用于工業(yè)應用。該方法包括以下步驟：

采用固相合成法，將西曲瑞克序列的1-9段從C端連接到N端，得到Ac-D2。Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser (tBu)-Tyr(tBu)-DCit-Leu-Arg(Pbf)-Pro-CTC樹脂肽段；

(2)獲得全保護塞曲普肽Ac-D2-D2的肽段保護基和脫保護，并獲得全保護塞曲普肽。Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-DCit-Leu-Arg(Pbf)-Pro-OH；

(3) Cetrorelix-A和步驟(2)中獲得的步驟DAla-NH2.HCl進行液相分級縮合，Cetrorelix得到完全保護，

(4) 西曲瑞克采用裂解液對西曲瑞克進行全面保護，利用冰乙醚沉淀裂解溶液，得到粗制品西曲瑞克；

(5) 純產(chǎn)品醋酸西曲瑞克可以通過反相高效液相色譜純化粗產(chǎn)品。

西曲瑞克醋酸 MS圖

方法二:以Fmoc-連接子-氨基樹脂為起始材料，從C端到N端依次連接9個帶Fmoc保護基的氨基酸，去除Fmoc保護基，連接Ac。-D-2-Nal-OH獲得N端乙?；臉渲?/span>(即Ac-完全保護的十肽樹脂)，經(jīng)裂解試劑切割后，用冰乙醚沉淀切割液獲得醋酸西曲瑞克粗制品，經(jīng)高效液相色譜柱分離純化，然后冷凍干燥制成西曲瑞利三氟乙酸鹽或西曲瑞利乙酸鹽。該方法采用最小保護原則，采用N端乙酰化氨基酸Ac-D-2-Nal-代替Fmoc的OH-D-2-Nal-OH，在乙酰化試劑中，避免乙酸酐與D-檸檬酸側鏈脲基團的副作用，從而提高產(chǎn)品的純度和收益。

方法三：

(1)以AM樹脂為起始樹脂，根據(jù)塞曲瑞林主鏈肽序列，將N端帶有Fmoc保護基和側鏈保護的氨基酸依次連接起來，其中Fmoc-D-鳥氨酸(Dde)-在肽序列中，OH是第六種氨基酸；

(2)去除Fmoc保護基，對N端進行乙?；磻?；

(3) D-鳥氨酸側鏈的Dde保護基由水合邈和DMF組成的混合溶液去除，并添加叔丁基異氰酸酯來裝飾十肽樹脂的D-鳥氨酸側鏈，從而獲得完全保護的西曲瑞克肽樹脂；

(4) 西曲瑞克醋酸是通過裂解、純化、脫鹽和凍干處理獲得的最終產(chǎn)品。這種方法有雜質(zhì)[D-檸檬酸(乙酰)-塞曲普含量低(低于0.1%)、該方法還適用于西曲瑞克醋酸的大規(guī)模生產(chǎn)，具有純度高、成本低的優(yōu)點。

寫到最后:

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